A klasszikus és lektin reakcióutakon kialakult C3-onvertáz enzim alapvetően a C1-észteráz inhibitor molekula (C1-INH) szabályozása alatt áll. A C1-INH fehérje szerin-proteáz-gátló működésű, és képes az aktivált C1 (és MBL-MASP) komplex disszociációját okozni. Ún. öngyilkos működésű molekula, vagyis az enzimatikusan aktív C1r és C1s (és MASP) molekulákat magához köti, majd elhasad és kivonódik a keringésből. A C1-INH képes mind a folyékony fázisban (pl. immunkomplexek), mind az aktivátor felületeken történő C1 aktivációt fékezni. A C1-INH molekula fontos további tulajdonsága a más plazma enzimrendszerekben szereplő molekulák, pl. a véralvadás aktivált XII-es faktorának és a kallikrein enzimnek a gátlása is. Ez részben magyarázza a komplement–kinin–alvadás rendszer közötti horizontális szabályozó kapcsolatokat is.

 

 

Mindhárom aktivációs út kulcslépése a C3 aktiválódása, és ezen a ponton a rendszer működésében egy önmagát felerősítő visszacsatolást találhatunk. Érthető, hogy ez a pont a szabályozásban többszörösen is biztosított (3.5.3. ábra). A C3-konvertáz működését gátló molekulák közös szerkezeti tulajdonsága az ún. SCR-domének (short consensus repeats, amit szoktak „sushi” doménnek is nevezni, az ismert japán ételhez hasonló molekulaszerkezete miatt) előfordulása, az ilyen fehérjéket kódoló gének az 1-es kromoszóma hosszú karján a q32-es régióban egymás mellett találhatók a regulators of complement activation (RCA) doménben. Feltételezhető, hogy ezek a molekulák génduplikációval egy közös ősből alakultak ki és diverzifikálódtak. Az RCA családba tartoznak a H-faktor (alternatív C3-konvertáz-gátló kofaktora) és a C4b-kötő fehérje (C4bBP, a klasszikus és lektin-út C3-konvertázok gátló kofaktora), melyek oldott molekulák, valamint a decay-accelerating factor (DAF, CD55), az MCP és a CR1 receptorok (mindkét út gátlói), melyek a sejtek felszínén található membránfehérjék. A H-faktor, a C4bBP-, a CR1- és az MCP-molekulák kofaktorként működnek, és az I-faktor lekötődését biztosítják. Az I-faktor egy proteáz enzim, ami a kofaktorok jelenlétében a C3b és a C4b hasítására és ezáltal inaktiválására képes. A H-faktor-I-faktor rendszer működése sok vonásában emlékeztet a véralvadás VIII-as és X-es (és V-ös és II-es) faktorainak aktivációs mechanizmusára, amennyiben egy segédfehérje kötődése után fellépő konformációs változás teszi lehetővé a további hasítást. A DAF eltérő, a C3bBb* és C4b2b* komplexek szétesését elősegítő aktivitással bír, ezáltal szabályozza a komplementaktivációt a C3 szintjén.