Az MHC-gének által meghatározott első fehérjeterméket az 1940-es években a szervkilökődés törvényszerűségeinek tanulmányozása során emberi fehérvérsejtek (leukocyták) membránjában azonosították. A klasszikus MHC-gének által kódolt fehérjékről először az derült ki, hogy ezek a plazmamembránban kimutatható glükoproteinek az emberi populációban egyedenként eltérőek és különbözőségük a más egyedből származó beültetett szövet kilökődését eredményezi. Ebben a mesterséges szituációban ezek a fehérjék antigénként viselkednek, innen származik a „humán leukocyta antigén” (HLA) elnevezés. Az MHC-fehérjék tényleges biológiai szerepét csak a hatvanas években kezdték felderíteni, amikor az MHC-géneket már összefüggésbe hozták az immunválaszadási képességgel és később mint immunválaszt szabályozó (immune response – Ir) géneket írtak le. Rolph Zinkernagel és Peter Doherty 1976-ban közölt felfedezése a továbbiakban azt igazolta, hogy a vírussal fertőzött sejtek T-lymphocyták által történő elpusztítása szintén az MHC-molekulák azonosságától függ. Az MHC-fehérjék fiziológiás funkcióinak molekuláris hátterét és immunválaszt szabályozó szerepét azonban csak 1989 után ismerték fel. Mai tudásunk szerint a klasszikus MHC-molekulák elsődleges biológiai funkciója a fehérjék folyamatos lebomlása során képződő peptidek sejten belüli megkötése és az MHC–peptid komplexek sejtfelszíni megjelenítése. Ezt a T-lymphocyták jelenlétéből függetlenül, állandóan zajló fiziológiás folyamatot antigénbemutatásnak nevezzük, amely elengedhetetlen előfeltétele a T-lymphocyták antigénspecifikus aktivációjának. Az MHC régióban nem polimorf, speciális funkciókat ellátó MHC-fehérjéket kódoló gének is találhatók, amelyeket nem klasszikus MHC-molekuláknak neveznek. Ezek a fehérjék általában nem az antigénprezentáció folyamatában vesznek részt. Olyan MHC-szerű fehérjék is léteznek, amelyek szerkezetükben hasonlóak a klasszikus MHC-molekulákhoz, de az őket kódoló gének az MHC-régión kívül találhatók.