A folyamat során a katepszin enzimcsalád tagjainak hatására a nonamer komplex MHC-II heterodimer egységekre hasad úgy, hogy a CLIP peptid továbbra is elfoglalja a peptidkötő helyet. Az endolizoszómákban képződő fehérje fragmentumok és az MIIC kompartimentekbe transzportált, CLIP-et tartalmazó MHC-II-molekulák feltehetőleg vezikuláris fúzió révén kerülnek kapcsolatba. A CLIP fokozatos lebontásában dendritikus sejtekben, B-lymphocytákban és bizonyos macrophagokban kitüntetett szerepe van az IFNγ által indukált katepszin-S savas proteáznak, míg a thymusepithel-sejtekben és egyes macrophagokban a katepszin-L játszik elsődleges szerepet.

Azok a mechanizmusok, amelyek a CLIP lebontását, helyettesítését exogén fehérjékből származó peptidekkel, és az antigénből származó peptideket hordozó MHC-II-molekulák sejtfelszínre szállítását szabályozzák, nem teljesen tisztázottak. Egér éretlen és érett DC-ekben a katepszin-S enzimet gátló intracelluláris cisztatin-C szabályozó szerepét igazolták az Ii-lánc lebontásában és az MHC-II-molekulák sejtfelszíni megjelenésében. Másik lehetséges mechanizmusként egér DC-kben az MHC-II-molekulák endoszómákba történő, az aktivációval csökkenő mértékű visszajutását (recirkuláció) vetették fel. Humán éretlen, nem aktivált dendritikus sejtekben a katepszin-S enzim aktivitása proinflammatorikus citokinek (IL-1 vagy TNF) vagy egyéb aktivációs stimulusok hatására fokozódik, míg IL-10 hatására csökken.

A CLIP helyettesítését exogén antigénből származó peptidekkel a nem klasszikus MHC-gének által kódolt humán HLA-DM-, HLA-DO-gének segítik. A HLA-DM/H-2M fehérjék nem kötnek peptidet, de az MIIC kompartiment membránjában kölcsönhatásba lépnek az MHC II.–CLIP komplexekkel. A HLA-DM/H2-M konformációt stabilizáló hatása elősegíti a CLIP leválását és az exogén fehérjékből származó peptidekkel képzett, sejtfelszínre kerülő stabil MHC-II–peptid komplexek kialakulását. A humán HLA-DO molekulák az ER-ben a HLA-DM fehérjékhez kötődve gátolják azok „chaperon” funkcióját és a peptid kötést, így a fenti folyamatok ellentétes funkciót látnak el. A néhány óráig tartó folyamat eredményeként a sejtfelszínen megjelenő, exogén fehérjékből származó peptidekkel stabilizált αβ-lánc heterodimerek a „zárt” konformációnak megfelelően rendkívül stabilak, az exogén peptidek számára már nem hozzáférhetők és erős detergens kezeléssel szemben is ellenállóak. Bizonyos mutáns sejtek membránjában „üres” MHC-II-molekulák jelenlétét is igazolták, az éretlen DC-k felszínén kis mennyiségben a HLA-DM heterodimerek által stabilizált MHC-II–CLIP komplexek is megjelenhetnek, amelyek a külső környezetben található fehérje fragmentumok vagy peptidek megkötésére is képesek.

A hivatásos antigénprezentáló sejtekben az Ii-láncot és a HLA-DM/H2-M molekulákat kódoló gének transzkripciójának szabályozását az MHC-I- és MHC-II-gének regulációjában is kulcs szerepet játszó CIITA (class II transactivator protein) fehérje irányítja. A koordinált szabályozás eredményeként ezek a fehérjék az aktivált hivatásos antigén prezentáló sejtekben a peptidkötő MHC-II-molekulákkal együttesen biztosítják a hatékony antigénbemutatást.