Az immunrendszer neuronális szabályozásának fő útvonala az autonóm idegrendszer. A szimpatikus idegrendszer innerválja a thymust, lépet, nyirokcsomókat; a lymphocyták és leukocyták ugyanakkor adrenerg, neurotranszmitter (szerotonin, dopamin) és neuropeptid receptorokkal rendelkeznek, sőt neurotranszmittert szintetizálnak. Általánosságban, a szimpatikus idegrendszer, a katekolaminok a Th1-immunválaszt szupprimálják és fokozzák a Th2-választ, gátolják az NK-funkciót, vagyis immunszuppresszív hatással bírnak. A nyirokcsomók noradrenerg denervációja a gyulladást exacerbálja. A teljes modulációhoz azonban a szimpatikus idegrendszer és a HPA axis közös aktiválása szükséges. A paraszimpatikus idegrendszer egyik legfontosabb immunmoduláló karja az említett n. vagus (bolygóideg, X. agyideg). Ez az agyideg innerválja az immunvédekezésben és toleranciában legfontosabb szerveket, a gastrointestinumot és a tüdőt. Endotoxin és IL-1 aktiválják a n. vagust, mely a centrális autonóm hálózatot informálja az agyban. Válaszként gyors gyulladásgátló kolinerg felszabadulás következik be, mely a gyulladáskeltő citokinek (TNF, IL-1β, IL-6, IL-18) felszabadulását mérsékli. E „gyulladásos reflex” révén az agy információt kap a gyulladásról, mely a fentebb említett pszichoneurális és neuroendokrin mechanizmusokat aktiválhatja. Míg a neurotranszmitterek (szerotonin, katekolamin, acetilkolin, GABA) elsősorban a központi idegrendszeren belül modulálják a HPA-rendszert és a stresszválaszt, a neuropeptidek és az opioidok (lásd alább) döntően lokálisan befolyásolják a gyulladást a perifériás idegrendszeren és a lymphocytákon keresztül.