Kövessünk végig gondolatban egy mindannyiunk által sokszor átélt példát, amikor sérülés következtében seb keletkezik pl. a kezünkön, és a hámhiányos, szennyeződött területen keresztül baktériumok hatolnak a bőr alatti kötőszövetbe (12.1A ábra).

A barrieren áthatolt baktériumok elsőként a természetes immunitás molekuláris és sejtes elemeivel találkoznak. A seben keresztül bekerült baktériumok számától és osztódási rátájától függően képesek a bejutott patogéneket elpusztítani a veleszületett immunitás védekező mechanizmusai.

Amennyiben a seb eret is érint, az érfal sérülése azonnal két védő hatású enzimkaszkádot indít el. Az egyik a kininrendszer, melynek segítségével számos gyulladásos mediátor, többek között bradikinin keletkezik az érfal átjárhatóságának (permeabilitásának) fokozódását és következményes ödémát, valamint fájdalmat előidézve.

A másik aktivált rendszer a véralvadási faktorok rendszere, a véralvadási kaszkád végén kialakuló fibrinháló nemcsak a vérveszteséget hivatott megakadályozni, de megakadályozza, hogy a baktériumok bekerüljenek a keringésbe.

A komplementrendszer fehérjéi testszerte jelen vannak a szövetnedvekben.

A C3 komplementfehérje spontán hidrolízise nyomán keletkezett C3b-fragmentum stabilan képes a bakteriális felszínhez kötődni, és kiváltja a komplement aktiváció ősi alternatív útjának aktiválódását. A baktériumsejt felszínén kialakuló C3bBb-komplex mint alternatív C3-konvertáz képes a C3-at hasítani.

Amennyiben a baktérium felszínén megfelelő térbeli elrendeződésben találhatók mannóz- vagy fukózmolekulák, úgy a baktériumsejt felszínén aktiválódhat a komplementrendszer mannózkötő lektin (MBL) útvonala.

Előfordulhat, hogy az adott patogént felismerő antitest-molekulák egy korábban lezajlott fertőzés nyomán már jelen vannak a szövetekben, ezek a baktériumokhoz kötődve a komplementkaszkád klasszikus útját is képesek lehetnek aktiválni. Bármelyik úton (vagy utak kombinációja során) aktiválódik is a komplement rendszer, végső soron a baktériumsejt felszínén kialakuló MAC (membrane attack complex) kialakulása révén a baktériumsejtek lízise következik be.

A seben át a szövetekbe jutott baktériumokat a szöveti macrophagok, a histiocyták fagocitálják, és ennek hatására aktiválódnak. Gyulladásos mediátorokat, citokineket, kemokineket termelnek, mint pl. az IL-1, IL-6, TNFα, CXCL8 (IL-8), IL-12, prosztaglandinokat, leukotrién B4-et. A reaktív oxigéngyökök és NO-termelése révén pedig hatékonyan pusztítják el a behatolt mikroorganizmusokat.

A komplementaktiváció során lokálisan keletkezett C3a-, C5a-molekulák a szövetekben az erek mentén elhelyezkedő hízósejtek degranulációját idézik elő. A hízósejtek granulumaiban tárolt gyulladásos mediátornak, a hisztaminnak a hízósejtekből történő kiszabadulása jelentős érfalváltozásokat idéz elő. A hisztamin hatására az erek lokálisan kitágulnak, vazodilatáció következik be. A kitágult erek miatt a sebzett terület vérbő, vörös és forró lesz, ahogyan azt mindannyian tapasztaljuk, amennyiben seb keletkezik, pl. a kezünkön.

A hisztamin hatására az érfal átjárhatósága, a vaszkuláris permeabilitás is megnő, fokozott mennyiségű folyadék áramlik ki az érpályából a szövetekbe, ödéma keletkezik. Ennek következtében válik a sebzett/sérült terület feszülővé, tömötté, és részben a feszülés következtében érzünk fájdalmat a sérült területen.

A posztkapilláris venulák időlegesen a fertőzött területen HEV-ekké alakulnak, melyek falán keresztül nagy tömegben lépnek az érintett területre a véráram útján odaszállított vérsejtek.

A keringő fehérvérsejtek először szelektinek által közvetített módon gördülnek az endothelfelszínen, majd integrin molekulák által közvetített erős adhéziójuk következik be az endothel felszínéhez, végül végbemegy a diapedesis, átbújnak az endothelsejtek között és a membrana basalist enzimekkel oldva kikerülnek az ér körüli kötőszövetbe (extravazáció) (12.1B ábra). Itt a CXCL8, a C3a, C5a koncentrációgrádiensének megfelelően kemotaxis révén jutnak el a baktériumok behatolásának a színhelyére. A fenti mechanizmussal folyamatosan lépnek ki az érpályából a gyulladás színhelyére eleinte neutrophil granulocyták, később macrophagok is.

Ha ebben a stádiumban szövettani metszetet készítenénk a megsebzett területről, a szövettani képet elsődlegesen a neutrophil granulocytákből és macrophagokból álló sejtes infiltrátum jellemezné a sérült területen (12.1C ábra). A neutrophilek rövid életidejű sejtek, melyek rövid idővel a fagocitózist követően elpusztulnak. A seb területén megjelenő genny nagyobbrészt elpusztult, illetve pusztulófélben levő neutrophil granulocytákból áll.

Az aktivált phagocytasejtek által termelt gyulladásos citokinek, az IL-1, a TNFα és az IL-6, amennyiben igen jelentős mennyiségben termelődnek, a hypothalamus hőközpontjára hatva lázat idézhetnek elő.

A fenti gyulladásos citokinek közül az IL-6 a véráram útján eljut a májba, ahol az IL-6 receptorral rendelkező májsejtekre hatva az akutfázis-reakciót indítja el. Az akutfázis-reakció során megváltozik a májsejtek génexpressziós és fehérjeszintetikus mintázata, akutfázis fehérjéket kezdenek termelni. Az akutfázis-fehérjék (proteázgátlók, komplement és alvadási fehérjék, opszonin fehérjék, transzportfehérjék, gyökfogók) valamennyien ugyanazt a célt hivatottak szolgálni, mielőbb megfékezni a fertőzést és mérsékelni a gyulladást. Amennyiben jelentős fertőzést követő akut gyulladás stádiumában kerül sor laboratóriumi vizsgálatra, a szérumban bizonyos akutfázis-fehérjék (pl. CRP vagy SAA) koncentrációját jelentős mértékben emelkedettnek találjuk. Gyorsult vörösvértest-süllyedés is kíséri a jelentősebb gyulladást feltehetőleg az akutfázis-reakció kapcsán megváltozott szérum globulin/albumin arány miatt.

Eközben ugyancsak az IL-6 aktiválja a HPA tengelyt (hypothalamus, hypophysis, mellékvese tengelyt), a hypothalamus CRH-szekréciója a hypophysis ACTH-szekrécióját eredményezi, melynek hatására a mellékvesekéreg sejtjei glukokortikoidot, kortizolt termelnek. A kortizol gátolja az IL-6-termelést, de fokozza az IL-6-receptor kifejeződését.

Mindezzel párhuzamosan a természetes immunitás aktiválódását a szerzett, adaptív immunitás kialakulása követi. Ennek a folyamatnak a megértéséhez vissza kell térnünk gondolatban a sebzett bőr területére, ahol a többrétegű elszarusodó laphám keratinocytái között (csakúgy, mint az egyéb barrierek mentén) éretlen dendritikus sejtek találhatók. A bőrben ezeket a sejteket Langerhans-sejteknek nevezzük. Fagocitózissal veszik fel a környezetükben található antigéneket, a szóban forgó példa esetében a bőrsérülésen keresztül bejutó baktériumok antigénjeit is, melyek az endoszomális útvonalra kerülnek a sejteken belül. Egyszersmind az éretlen dendritikus sejtek a baktériumfertőzés következtében patogénekkel asszociált molekuláris mintázatot (PAMP) is érzékelnek receptoraikkal (pl. Toll-szerű receptoraikkal). Kivándorolnak a bőrből mint fátyolsejtek, és a környéki nyirokcsomókban telepednek meg. Vándorlásuk során megérnek, a nyirokcsomóban található dendritikus sejtek érett dendritikus sejtek, melyek nem fagocitálnak, de igen jelentős mennyiségű MHC-II-t expresszálnak, mely utóbbinak a segítségével az időközben peptidekre bontott bakteriális eredetű antigéneket prezentálják. Egyszersmind kifejezett kostimulációs molekula (pl. B7) expresszió is jellemzi őket, amely annak a következménye, hogy a mintázatfelismerő receptorok fertőzésre utaló ligandot (pl. flagellin, LPS, peptidoglikán stb.) kötöttek meg.

A nyirokcsomó érett dendritikus sejtjei igen hatékonyan képesek a bőrben felvett bakteriális antigén peptid fragmentumait bemutatni a nyirokcsomókba recirkulációjuk során a véráram útján érkező naív T-lymphocytáknak. A CD45RA molekulát expresszáló naív T-sejtek nyirokcsomóba történő „homing”-ját a T-sejt felszíni L-szelektin és a nyirokcsomó HEV endothelsejtjeinek felszínén található szulfatált glikoproteinek (pl. CD34 és GlyCAM) közötti kölcsönhatás biztosítja. Amennyiben a T-sejt receptorával a nyirokcsomó paracortexében felismeri az MHC-peptid komplexet, úgy abbahagyja a vándorlást, aktiválódik, majd sorozatos mitózisokkal osztódik (proliferál), és differenciálódik effektor (végrehajtó), illetőleg memória sejtté. A CD4+ TH0-sejtek Th1-, Th2- vagy Th17-sejtekké differenciálódhatnak. A fenti sejttípusokat elsősorban az általuk termelt citokinek mintázata alapján tudjuk elkülöníteni: míg a Th1-sejtekre az IFNγ, a TNFβ, TNFα és az IL-12 termelése jellemző elsődlegesen, addig a Th2-sejtek IL-4, IL-5, IL-6, IL-10, IL-13 termeléssel jellemezhetők. A Th1-sejtek elsődlegesen a celluláris immunválaszban játszanak fontos szerepet, és a macrophagok aktivációjához nyújtanak segítséget, addig a Th2-sejtek szerepe a humorális immunválaszban és a B-sejt-aktiváció elősegítésében jelentős. A közelmúltban azonosított Th17-sejtekre is speciális citokintermelési mintázat jellemző (IL-17A, IL-17F, IL-6, TNFα). Amennyiben MHC-I segítségével bemutatott endogén peptid CD8+ citotoxikus T-sejteket aktivál, úgy ekkor is létrejön egy effektor és egy memória T-sejt-populáció. Az ugyancsak a vérkeringés útján a nyirokcsomó állományába a HEV-ek falán át belépő naív B-sejtek aktivációja is a nyirokcsomóban történik meg a nyirok útján a nyirokcsomóba kerülő natív bakteriális antigének megkötése és megfelelő kostimulációs hatások (CR2–C3dg vagy CD40–CD40L) mellett. Az aktivált B-sejtek bevándorolnak a nyirokcsomó kéregállományának folliculusaiba, ahol a centrum germinativum területén proliferálnak, affinitásérésen esnek át, majd szolubilis antitestet termelő plazmasejtekké differenciálódnak.

Közismert jelenség, hogy fertőzést követően a környéki nyirokcsomók duzzanata észlelhető, melynek hátterében legalábbis részben az ott zajló igen jelentős lymphocytaproliferáció áll.

A CD45RO-t expresszáló effektor T-lymphocyták és a plazmasejtek a vas efferenseken keresztül elhagyják a nyirokcsomót, és a nyirok, majd a véráram útján a gyulladt, fertőzött területre vándorolnak, ahol elhagyják az érpályát. Az aktivált T-sejtek VLA-4 integrint és jelentős mennyiségű LFA-1-et expresszálnak. Az előbbi a VCAM-1-, az utóbbi az ICAM-1-molekulákhoz kötődik a gyulladás helyén levő aktivált vaszkuláris endotheliumon. Amennyiben a fertőzést követő egy-két héten belül szövettani metszetet készítenénk a megsebzett területről, lymphocytás, plazmasejtes beszűrődést látnánk az érintett területen (12.1D ábra). A plazmasejtek lokálisan antitesteket termelnek. Ezek az ellenanyagok hozzákapcsolódnak a baktériumokhoz, így egyrészt aktiválják a klasszikus komplement utat, másrészt a baktérium felszínéhez kötődve opszonizálják a patogéneket.

A gyulladt szövetek neutrophil granulocytái lipoxinokat kezdenek termelni, ezáltal megakadályozzák a neutrophilek gyulladásos szövetekbe történő további kilépését, és csökkentik az érfal permeabilitását. Befejeződik a neutrophil beáramlás, és elkezdődik az apoptózis. Ezzel egyidejűleg rezolvinok és protektinek is szintetizálódnak, melyek a neutrophil infiltráció idejét jelentősen lerövidítik.

Az aktivált T-sejtek felszínén egy idő után megjelenik a CTLA-4-molekula, mely ugyanúgy a B7-molekulához kötődik az antigénbemutató sejt felszínén, mint a CD28. Azonban a CTLA-4 negatív kostimulációs (ko-inhibitoros) hatást közvetít a T-sejt számára gátolva annak proliferációját és differenciációját.

Az aktivált sejtek Fas-receptort expresszálnak felszínükön, azonban ismételt stimuláció hatására megjelenik a T-sejtek felszínén a FasL is, és végső soron az ismételt antigénstimulációt követően az aktivált T-sejtek apoptózisa következik be a FasL-Fas kölcsönhatás eredményeképpen. A jelenséget aktiváció által indukált sejthalálnak (AICD, activation induced cell death) nevezzük.

A B-sejtek egy bizonyos ponton túli aktivációját az antitest feedback mechanizmusa akadályozza meg. Erre akkor kerül sor, mikor jelentős számú plazmasejt termel szolubilis antitestet az adott antigén ellen. Ekkor következik be az, hogy a B-sejt sejtfelszíni immunglobulin receptora révén megköti az adott antigént, melyhez a lokálisan rendelkezésre álló szolubilis antitest is hozzákapcsolódik. Az utóbbi immunglobulinnak az Fc-régióját ugyanazon B-sejt felszínén az FcγIIb-receptor köti, és negatív, azaz gátló szignál keletkezik.

Feltehetőleg fontos reguláló szerepet játszhat a gyulladásos reakció leállításában az antiidiotípus antitest hálózat is.

A gyulladásos környezetben apoptózissal elpusztuló sejtek maradványait macrophagok takarítják el, miközben az immunszuppresszív citokint, a TGFβ-t bocsátják környezetükbe.

A reguláló T-sejtek (a natTreg-sejtek, a két indukált reguláló T-sejt-típus, a Th3-sejtek és a Tr1-sejtek) részben ugyancsak immunszuppresszív citokinek (TGFβ és IL-10) szekréciója révén fejtik ki gátló hatásukat más T-sejtek proliferációjára és citokin termelésére.

Néhány héttel-hónappal a fertőzés bekövetkezte után az érintett területen nem találunk sem neutrophil granulocytákból/macrophagokból, sem lymphocytákból/ plazmasejtekből álló infiltrációt. A helyi erek visszaalakulnak HEV-ekből hagyományos posztkapilláris venulákká (12.1E ábra).

Mindössze a keringésben maradt T- és B-memóriasejtek és a keringő ellenanyagok emlékeztetnek a szervezetben a kiállott fertőzésre (12.1F ábra).