Falus András, Buzás Edit, Holub Marianna Csilla, Rajnavölgyi Éva (szerk.)

Az immunológia alapjai


1.1. Az immungenom és jellegzetességei, az immungenomika

Korunkban, az ún. „új generációs” DNS szekvenálási eljárások hihetetlenül felgyorsították a genom/ok/ megismerését, egyben jelentősen olcsóbbá is tették azt. 2010 végén befejeződött az ún. „1000 genom projekt” és hamarosan ez a hatalmas információtömeg további nagy kohortokkal bővül.
A rendszerszemléletű biológia (systems biology) genomika/posztgenomika korszakában, élve a ma már egyre jobban adódó technológiai, informatikai fejlődéssel nem egyes géneket, hanem gén- és géntermékhálózatokat, -mintázatokat érdemes vizsgálni. Nem véletlen, hogy az elterjedt modellként vizsgált, autoimmunitásra fokozottan hajlamos egerekben vagy transzgenikus állatokban az ún. trait analízis, a funkció (vagy a kóros funkció) kapcsolt gének hálózatára utal, mint például az inzulinhiányos cukorbetegség, rheumatoid arthritis, szisztémás lupus erythematosus, pajzsmirigy-betegség, ami a kórképek humán megfelelőjének poligénes jellege miatt nem is meglepő (13.8. fejezet).
Másrészről, egy-egy jelenséget (például immuntolerancia, 10. fejezet) vizsgálva, a lymphocytaaktiváció során antiapoptotikus gének sorozata aktiválódik – itt is adódik a génhálózatokat, expressziós mintázatokat feltáró genomikai megközelítés. Hasonló a helyzet a citokinek bonyolult szabályozási hálózatával is (3.4. fejezet).
A már ismert gének összefüggéseinek feltárása mellett igazi „génhalászat” is végezhető. Különböző stimulációkra (anti-CD3, anti-CD28, mitogének, ionomicin és kombinációik) például a T-sejten belül eltérő expressziós mintázatok alakulnak ki, ezek analízise révén eddig nem ismert, vagy csak más funkciójában ismert gének tucatjait ismerjük fel.
Az immunológus, ideértve az immunbetegségekkel foglalkozó klinikust is, célja a szervezet védekező reakcióinak valamilyen előrebecslése. Itt említhető például a patogénekre, a tumorra, az allergénekre, illetve az autoantigénekre adott immunválasz, de természetesen az immunhiányok predikciója is. Korábbi ismereteinket kiegészítve ma már úgy gondoljuk, hogy például a CD4+ helper T-sejtek széles kategóriáján belül az immunválasz kimenetele szempontjából nagyon fontos a nagyrészt fékező hatású CD4+ CD25+ reguláló T-sejtek (Treg) működésének megértése (6., 8. fejezet). Csak a genomika, az expressziós mintázat globális analízise lesz képes jelentős támpontot adni a CD4+ effektor és a CD4+ reguláló sejtek sejtbiológiai különbségére, de feltehetően itt találjuk meg a funkcionális különbség ma még molekulárisan alig feltárt lényegét is. Ilyen eljárással derült ki például, hogy a Foxp3 gén szelektíven fejeződik ki a Treg-sejtekben. Ez a predikciós lehetőség új, individuálisabb megoldásokat ad az immunfarmakológia, illetve a vakcináció stratégiája és technológiája számára.
Az immungenomika ma már elterjedten használja az egyes sejtek expressziós mintázatát, a sejtspecifikus immuntranszkriptomot. A génprofil-analízisek segítségével a betegségek molekuláris mechanizmusához és terápiás (akár génterápiás) megoldásokhoz juthatunk közelebb.
Mai tudásunk szerint az emberi genom 23–24 ezer génjéből mintegy 1300–1400 áll lényegi kapcsolatban a természetes és szerzett immunválasszal. Ez a nagyon jelentős szám az emberi genom több mint huszadát, 5,5–6%-át teszi ki. Jellegzetes, hogy az immungenom szereplői legtöbbször funkcionális és génszabályozási vonatkozásban egyaránt hálózati kapcsolatban állnak egymással.
Az emberi genomban az immungenomhoz tartozó gének jellegzetes klaszterekben fordulnak elő (www.genomesapiens.org). Ilyenek a nagy interleukincsaládok az 1. kromoszómán vagy az MHC cluster (~ 4 Mbp) a 6. kromoszóma rövid karján. Utóbbiban az eddig azonosított gének 40%-a ismert immunológiai funkcióval rendelkezik. Az Ig és TCR V gének közelségének funkcionális oka van, ez az antigénfelismerésben a sokféleséget biztosító génátrendeződés, amely hatalmas repertoárokat eredményez.
Az immungenom génjeinek további jellegzetessége a poligénia.
A poligénia általános tulajdonsága sok immunológiai funkcióval kapcsolt génnek, melyek jelentős része génduplikációval jött létre. Ilyen a cisz-duplikációval keletkezett NK-receptor-család a 19. kromoszómán, ahol több mint ötven homológ bázissorrendű gén található (KIR, LILR, CD66 stb.).
Ugyancsak nagyon lényeges jellegzetessége az immungenomba tartozó géneknek a polimorfizmus. Az MHC és a non-MHC (például Nod2) gének mintázata jellegzetes része a poligénes betegségek patomechanizmusának.
A filogenezis különböző állomásaiból származó (például C. elegans, Drosophila, egér, ember) élőlények homológ génklasztereinek összevetése is számos érdekes következtetés levonására ad alkalmat, nyilvánvaló egyes géncsoportok, és klasztereik nagyfokú konzerváltsága, ugyanakkor jelentős és gyors evolúciója is.
Az egér és az emberi genom összehasonlítása szerint az immungenom (és a reprodukcióban szereplő gének) mutatják a legnagyobb variabilitást, azaz allélikus eltéréseket. Ennek az oka feltehetően abban a plaszticitásban rejlik, ami a patogének elleni védekezés szükségszerű flexibilitását eredményezi. Igen sok a paralóg (duplikálódott) régió az immungenomban, ennek az oka az egyik magyarázat szerint a közös ősi gének nagy területet magába foglaló duplikációja is lehetett. A másik magyarázat szerint, a gének függetlenül duplikálódtak, és valamiféle szelekciós előny miatt rendeződtek a törzsfejlődés során régiókba.
Az immungenom vizsgálatának érthető motivációs hátteret ad az a tény, hogy nagyon sok immungenomhoz tartozó gén betegségekkel való asszociációja jól ismert.
Az immunválaszt kutató számos géncsaláddal találja magát szembe. Ide tartoznak többek között az IgSF-be (immunglobulin szupergén család) tartozó proteinek, lektinek, citokinek (és receptoraik), kemokinek, integrinek, az MHC-I- és MHC-II-molekulák, a természetes (innate) immunválasz receptorai és a komplementfehérjék. Érdekes, hogy az immungenom szereplői legtöbbször hálózati kapcsolatban állnak egymással. A teljes genom vizsgálata („GWAS”) mellett az epigenetika, epigenomika ugyancsak szédületes fejlődésével az immunrendszer működését is egyre mélyebben ismerjük a teljes epigenom szintjén („EWAS” megközelítés). Ma már az egyes kórképekhez az érintett gének metilációs mintázatát, a „hisztonkódot” (pl. acetiláció) is figyelembe veszik. Megismerhettük az egyes sejtes szereplők (pl. T-, B- és dendritikus sejtek mikro RNS szabályozási láncolatait. Ezek az ismeretek reményt nyújtanak a terápiás megközelítések kibővítésére is.
 

Az immunológia alapjai

Tartalomjegyzék


Kiadó: Semmelweis Kiadó

Online megjelenés éve: 2026

ISBN: 978 963 331 710 5

Hét év telt el a „Az Immunológiai alapjai” című tankönyv kiadása óta. A természettudományok számára hét év nagyon hosszú idő, különösképpen így van ez az élettudományok egyes diszciplináival, köztük az immunológiával is. A jelen kiadásban a helyenként nagyon jelentős módosulások, kiegészítések, sőt cáfolatok két forrásból fakadnak, részben a szűken vett immunológiai tudás gazdagodásából, másrészt a társtudományok (pl. a sejtbiológia, genetika-genomika, bioinformatika) immunrendszerre is vonatkozó eredményeiből. Csak pár példa, a 2007-es kiadásban alig esett szó az extracelluláris vezikulák feladatairól, ezek, az intercelluláris kommunikációs struktúrák mára a sejtbiológia tudományának egyik „forró pontjává” váltak. Akkor sokkal kevesebb hangsúlyt fordítottunk az epigenetikai módosítások jelentőségére és alig esett szó a velünk élő mikrobiális flóra szerepéről. Ma már nem csak sokkal több citokin és kemokin vált ismertté, de funkcióikat is mélyebben értjük. Emellett a CD antigének azonosítása és funkcionális jelentőségükkel kapcsolatos tudásunk is markánsan kibővült.

Hivatkozás: https://mersz.hu/falus-buzas-holub-rajnavolgyi-az-immunologia-alapjai//

BibTeXEndNoteMendeleyZotero

Kivonat
fullscreenclose
printsave