A főként mononukleáris phagocytasejtek, valamint dendritikus sejtek által termelt citokinek elsősorban a gyulladásos folyamatokban játszanak szerepet. Ugyanakkor a T-sejtek felé történő antigénprezentálás során is felszabadulnak. A természetes immunválasz során a mintázatfelismerő receptorok aktiválásának következtében felszabadulnak a következő citokinek: tumornekrózisfaktor (TNFα), az interleukinek közül az IL-1, IL-6, IL-8, IL-12, IL-15, IL-18, IL-23, IL-27, IL-32, IL-33 és az immunszuppresszív hatású IL-37. Az IL-8 mint kemokin, CXCL8 néven is azonosítható.

 

A TNF tipikus képviselője példája a pleiotrop hatású citokineknek. Korábbi neve a kachektin volt (súlyos tumoros, krónikus gyulladásos betegségeket követő cachexiára utalva). Később ezt azonosították a TNFα-val, megkülönböztetve a TNFβ-tól, mely limfotoxin néven szerepel. Ma már egységes nómenklatúrával az ún. TNF-család tagjait TNFSF-fel (TNF ligand superfamily member) és adott számmal jelölik. Így a TNFα TNFSF2. A TNF-család további legismertebb tagjai a FasL, CD40 ligand, OX40-ligand stb. Miként a ligandok, a TNF-receptorok is egy géncsaládhoz tartoznak. Az ún. TNF/TNF receptor szupercsaládnak jelenleg több mint 40 tagját azonosították (lásd 3.4.2. táblázat és 3.4.1A ábra). Biológiai hatásuk részben hasonló lehet, de az egyes ligandok egyedi biológiai hatással is rendelkeznek. Mind a természetes, mind az adaptív immunválaszban fontos mediátor funkciót töltenek be, szerepük van az immunrendszer fejlődésében és a csontfejlődésben is.

 

 

 

Alapvető mediátora az akut gyulladásos immunválasznak, elsősorban fertőző ágensek indukcióját követően. Egyben kulcsszerepe van a szisztémás gyulladásos immunválasz, illetve a citokinkaszkád elindításában. Nemcsak a monocyták, hanem a neutrophil granulocyták, aktivált lymphocyták és NK-sejtek, valamint az endothelsejtek is termelik. Klasszikus inducere az LPS. A TNFα membránkötött formában jelenik meg, majd a TNF a konvertáló enzim hatására jut ki szolubilis formában. Kétféle TNFα-receptort különböztetünk meg; a TNFR-I 55kD és a 75 kD ún. II. típusú, TNFR-II-receptort. A kétféle receptor aktiválása kétféle jelátviteli utat indít el, melynek eredményeként egyrészt a transzkripciós faktorok aktiválódnak, másrészt a kaszpázaktiváción át apoptotikus hatások érvényesülnek (lásd jelátviteli mechanizmusok, 3.4.1B ábra).

 

 

 

 

 

Az apoptózissal kapcsolatosan kiemelendő a FASL/FAS szignál szerepe, valamint a szintén TNF-családba tartozó TRAIL (TNF-related apoptosis inducing ligand) funkciója a citotoxicitásban.

 

INTERLEUKINOK

IL-1 és az IL-1-család

Az IL-1 első leírását követően (1977) egyre több olyan citokint sikerült azonosítani, melyek ma már egy egész IL-1 családot alkotnak. (Jelölésük: IL-1 F…) A már ismertetett IL-1-α, IL-1β, az IL-1 receptor antagonista IL-1Rα mellett ide tartozik az IL-18, IL-33, IL-36, IL-37.

 

Az interleukin-12-család

(IL-12, IL-23, IL-27, IL-35)

Az IL-12 forrásai a monocyták, B-sejtek, dendritikus sejtek, neutrophil granulocyták, hízósejtek. Két alegységből áll (p40, p35), a biológiailag aktív forma heterodimer. Az IL-12 az egyik legfontosabb NK-sejt-stimulátor, nemcsak a citotoxikus aktivitást, de a proliferációt, valamint citokintermelésüket is fokozza. Ezen kívül a helper T-sejtek proliferációját is elősegíti. Mint Th1 citokin, jelentős szerepe van az allergiás reakciók deregulálásában. Ugyanakkor az IL-12 csökkent termelése hajlamosít az intracelluláris patogénekkel szembeni érzékenységre.

Alapvető jelentőségű, pleiotropcitokin, elsősorban monocyták, fibroblastok, keratinocyták, endothelsejtek és kisebb mértékben a T-sejtek terméke. Központi szerepe vanazakutfázis-válaszban, a B-sejt-érésben, a haema-topoesisben és még sok más élettani funkcióban. Számos közös hatása van az IL-1-gyel; így pl. gyulladásos folyamatokban, bakteriális fertőzésekben a lázas reakcióban, és különös enazakutfázis-proteinek szintézisének indukciójában. Mindez azzal is magyarázható, hogy a TNF termelését követően az IL-1-felszabadulás után időben igen hamar bekövetkezik az IL-6-termelés is. AzIL-6 a legjelentősebb hepatocyta stimuláló faktor. Jelentős szerepe van a helper T-sejtek Th-17 sejtekké történő átalakulásában. Ugyanakkor, márazakutfázis-protein szintézisének stimulációjával is jelentős antiinflammatorikus hatást fejt ki. Ezen kívül mint egy negatív feedback szabályozásként már gátolja a további IL-1- és TNF-szintézist és fokozza az IL-1ra-termelést is (3.4.2. ábra).

 

A HMGB1, azaz high mobility group box 1 protein egy nukleáris, nonhiszton protein, melyről kiderült, hogy extracelluláris formája, mintegy késői mediátor a prinflammatorikus citokinek inducere. Aktív szekréciója LPS-sel, TNF-fel stimulált monocytákból további TNFα-, IL-1-, IL-6- és IL-8-termelést vált ki, ami ilyen módon prolongálja a gyulladásos folyamatokat. Endotoxin bejuttatását követően a korai, inflammatorikus citokinek (TNFα, IL-1) felszabadulását követően jóval később (16–32 órával) megemelkedik a szérum HMGB1 koncentrációja. A HMGB1 elsősorban monocyták aktiválásával indukálja a gyulladásos citokinek termelését, illetve az endothelsejtekre kifejtett hatása (pl. adhéziós molekulák expressziója) is hozzájárul a proinflammatorikus kaszkád gerjesztéséhez. A HMGB1 citokinszerű hatása elsősorban az ún. RAGE (receptor for advanced glycation end products) receptorhoz kötődve valósul meg, mely a MEK és MAPK kinázok aktiválásához, majd az NFκB nukleáris transzlokációjához vezet, mindez proinflammatorikus mediátorok génjeinek transzkrip- cióját vonja maga után. Ezen kívül a TLR2- és TLR4-receptorokon keresztül is kivált aktivációs szignálokat. Noha a HMGB1 szinte minden magvas sejtben megtalálható, aktív szekrécióra azonban csak korlátozott sejttípus képes, pl. monocyta/macrophagok, dendritikus sejtek, pituicyták, endothelsejtek. Kijuthat viszont a sej- tekből passzív módon is, mégpedig nekrózis folyamán, mint ún. „danger szignál”. A kiszabadult HMGB1 azután további, proinflammatorikus hatást generál, elsősorban TNF- és IL-1-indukció révén. Apoptózis esetében viszont nem szabadul ki a HMGB1, mert az apoptotikus sejtekben a hisztonok hipoacetiláltak. Ez is egyik magyarázata, hogy a nekrózis miért indukál gyulladást, és az apoptózis miért nem. A HMGB1 aktív szekréciója az IL-1-szekrécióhoz hasonló. Szekréciós szignál peptid hiányában nem a klasszikus, endoplazmás retikulum és Golgi-rendszert használja a kijutáshoz, hanem az endoszomális lizoszómákat.

 

Monocyták és néhány más sejt terméke. Inducerei a természetes immunválaszt elindító bakteriális, vagy vírus komponensek. Strukturálisan hasonlít az IL-2-hez. Az IL-15 jellegzetes szerepe abban áll, hogy stimulálja az NK-sejteket, különösen vírusfertőzéseket követő korai stádiumban. Az IL-2-höz hasonlóan, T-sejt-növekedési faktor is, így tehát mind a természetes, mind az adaptív immunitásban részt vesz és kemotaktikus hatású a T-sejtekre, elősegíti az NK-sejtek differenciálódását.